四周年回眸：藥審改革為我們留下了什么

　　　8月9日，這個在日歷上看似普通的日子，在我國藥品監管史上卻有著極不平凡的意義。四年前的這一天，《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》簽發，在那個同樣炎熱的夏季，藥審改革的大幕徐徐開啟……

　　記得當時一位老前輩感慨地對我說：“國務院專門就藥品內容發文，在我印象中這還是第一次�！备�讓人沒有想到的是，之后，就仿制藥質量和療效一致性評價、藥品上市許可持有人制度試點等事宜，國務院辦公廳陸續發布相關文件，特別是兩年后中共中央辦公廳、國務院辦公廳聯合發布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，更是將改革推向了前所未有的高度。

　　黨中央、國務院對藥審改革的關注給了監管部門無窮的動力，也讓行業充滿期待。為了讓政策盡快落地，藥監部門快馬加鞭，夜以繼日，一系列配套文件緊鑼密鼓地出臺。曾經的“周五見”一度在業內傳為美談，宣武門西大街26號院2號辦公樓在暗夜燈光的陪伴下默默見證了這一切。

　　四年，彈指一揮間。忙碌的日子如白駒過隙，一去不返。那就讓我們來盤點一下，被業內稱為具有劃時代里程碑意義的改革為我們留下了什么，這四年來醫藥行業又發生了哪些變化？

　　創新，越來越多的救命藥走近患者

　　可以說四年來業內最熱的一個詞就是“創新”，這也是本次改革的精髓。新藥定義不再是過去“未在中國境內上市銷售的藥品”，而是“未在中國境內外上市銷售的藥品”，一字之差道出了“全球新”的真諦。

　　在“全球新”政策的引領下，藥品上市許可持有人制度試點、藥品優先審評審批、化學藥生物等效性試驗備案管理、藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批等一系列鼓勵創新政策相繼推行，力度空前，鼓舞人心。一條條創新舉措打出改革“組合拳”，激發了創新者的研發熱情，一大批海歸創業的創新型企業脫穎而出，一個又一個創新藥品相繼問世。

　　這幾年來，我們會經常聽到有關新藥上市的消息。從2016年的聚乙二醇干擾素α2b注射液、托珠單抗注射液、貝那魯肽注射液、13價肺炎球菌結合疫苗，到2017年的甲磺酸奧希替尼片、伊布替尼膠囊、維莫非尼片，再到2018年的呋喹替尼膠囊、羅沙司他膠囊、馬來酸吡咯替尼片、特瑞普利單抗注射液、信迪利單抗注射液，一批批具有明顯臨床價值的創新藥通過優先審評程序獲批上市。這些藥品大多是抗腫瘤、抗感染等重要治療領域的新藥，為那些被疾病折磨的患者帶來了更多生的希望。

　　眾多新藥上市的背后是審評審批加速度的成果。據統計，四年來，新藥申報數量持續增長，數據顯示，2016年，共受理化藥創新藥注冊申請90個品種，較2015年增長18%；2017年受理化藥創新藥注冊申請149個品種，較2016年增長了66%；2018年，受理1類創新藥注冊申請264個品種，較2017年增長了21%，而審評審批平均用時縮短了近一半。

　　根據國家藥品監管統計年報數據，2016年共批準新藥臨床4011件，新藥證書及批準文號5件；2017年共批準新藥臨床734件，新藥證書及批準文號20件；2018年共批準新藥臨床312件，新藥證書及批準文號25件。這意味著除已上市藥品外，一批創新藥正走在臨床試驗的路上，未來三至五年還會有更多創新藥上市。

　　提質，仿制藥一致性評價優勝劣汰

　　鼓勵創新是解決增量的問題，而開展仿制藥質量和療效一致性評價則是解決存量的問題。一致性評價在業內認為是一項困難較大的任務，投入大，耗時長，前期還曾遇到參比制劑難找、BE資源緊張等難題，致使在評價開展初期，出現了積極參與、選擇放棄和猶豫觀望三足鼎立的態勢。

　　面對一致性評價這一較為龐大的工程，企業做出了不同的戰略選擇：有的企業品種較多但仍然全部積極參與評價，有的企業根據市場情況選擇了部分品種進行評價，有的企業則選擇全部放棄評價。值得注意的是，積極參與評價的并非全部是經濟實力雄厚的大企業，而選擇放棄的也不乏實力不錯的廠家，個中原因值得思考。

　　后來，隨著BE資源的持續釋放、參比制劑目錄以及《中國上市藥品目錄集》的不斷完善，一致性評價穩步開展。按照國務院文件要求，先期開展評價的基藥目錄的289個品種，目前過評數量并不是太多，占比尚未超過20%。分析認為289品種中有很多品種批文數量過多，同一品種有超過100、200甚至500個批文，而基藥價格低廉，銷售額并不高，企業選擇戰略性放棄也是情理之中。

　　隨著基藥目錄的動態調整，289品種將不再是關注重點，而289之外的品種開展評價的卻不在少數，就連目前尚未正式開展的注射劑一致性評價業內也已是躍躍欲試。這些跡象表明企業更多是根據藥品的市場使用狀況選擇是否開展評價，市場需求才真正是企業發展的風向標。據此預測，三至五年后，隨著大部分一致性評價品種的落地，市場格局將會發生新的變化，部分企業將會實現品種轉型，部分企業或將在優勝劣汰的環境下退出市場。

　　機遇，藥品上市許可持有人帶利好

　　2015年11月4日，經全國人大授權，藥品上市許可持有人制度試點工作啟動。這一在歐美等發達國家和地區普遍推行的藥品注冊制度，使研發機構等不具備生產資質的主體，得以通過合作或委托生產的方式獲得藥品上市許可，為藥品研發企業帶來了機遇。藥品上市許可持有人數據庫信息顯示，截至今年7月底，已納入上市許可持有人品種3239個（以藥品批準文號計），上市許可持有人主體156個。

　　其實，制度設計的初衷是鼓勵藥品研發機構或者科研人員積極參與，成為持有人。但是由于體制機制等種種因素的制約，科研院所或高等院校的科研人員卻少有問津，MAH制度帶來最大利好的是中小型研發企業。據了解，十個試點省（市）提交的藥品上市許可持有人注冊申請中，研發機構占比超過50%。制度的實施讓這些專注于研發的企業不再“賣青苗”，而是以委托生產的方式對產品實施全生命周期管理。

　　當然最難的也是這個全生命周期管理。按照規定，持有人要對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產制造、經銷配送、不良反應監測等承擔全部法律責任。我們了解到，部分試點品種的持有人按照相關政策要求，建立了質量保證體系和藥物警戒體系，落實藥品生產制造、經銷配送、不良反應監測等方面的主體責任，保證了試點品種正常平穩運行。但是，有的持有人藥品生產管理經驗不足，缺乏對藥品生產過程進行指導和監督的能力，有可能導致受托生產企業降低藥品安全責任感，帶來違規風險，需要引起關注。

　　按照方案試點三年的期限，試點于2018年11月4日結束。當年10月26日，全國人大決定將試點期限延長一年，也就是到今年的11月4日。屆時在修訂的藥品管理法中，有望明確全面實施藥品上市許可持有人制度。

　　核查，藥物臨床試驗造假無處藏身

　　提到藥審改革，就不得不說一說“7·22”事件。四年前，那一場震驚全行業的數據核查，猶如一聲驚雷，打破了業內潛規則，震醒了沉睡著的人們。

　　200多個檢查組，2000多名檢查員，對1000多家機構開展現場檢查，千余個品種主動撤回，30多個存在真實性、安全性、合規性問題的注冊申請不予批準，10多個臨床試驗機構及合同研究組織予以立案調查……

　　這場刮骨療毒、刀刃向內的改革凈化了藥物臨床試驗生態環境，讓造假沒有了容身之地。

　　當時，這場數據核查也帶來了臨床試驗價格的飆升，據稱BE價格一度漲到兩三百萬，盡管如此，臨床機構仍然接單謹慎，臨床試驗資源緊俏。對于不太缺錢的臨床機構而言，錢可以不賺，壞了名聲才是不值。

　　之后，在藥監等有關部門的努力下，臨床試驗資源進一步釋放，越來越多的臨床機構有資格承擔一期臨床試驗或BE試驗，有效緩解了臨床試驗機構不足的困境。

　　一些醫院內部也推行了鼓勵機制，在人員職稱晉升等方面給予政策傾斜，將新藥創制納入人員晉升的考評機制中，激發醫生參與臨床試驗的積極性，一些醫生也發生了從“不愿做”到“主動做”的轉變。

　　現在看來，這種陣痛是行業需要付出的代價。四年來，業內從不理解到慢慢接受再到主動規范，經歷了一個發展變化的過程；申辦方、研究者以及管理人員的法規意識、倫理意識、規范意識和質量意識也發生了很大改變，已從過去的簡單盲目申報轉變為注重強調藥物的臨床價值，致力于研發有創新價值的新藥。據了解，現在已有越來越多的國際多中心項目在國內開展，這表明了我國藥物臨床試驗水平正在逐步與國際接軌。

　　除此之外，實行藥品與藥用原輔料和包裝材料關聯審評審批，建立職業化的檢查員隊伍，加強審評隊伍建設等方面都取得了良好進展，醫藥行業政策環境明顯改善，研發創新活力得到積極釋放，創新驅動的生態系統已經初步形成。

　　對于改革中涉及的建立藥品專利鏈接制度，完善和落實藥品試驗數據保護制度，開展藥品注射劑再評價等內容，業內也極為關注。接下來，這些改革措施將如何推進，讓我們拭目以待。（林言）