美將審批癌癥疫苗：個性治療前列腺癌約10萬美元

　　據(jù)《自然》報道，最近一些醫(yī)學(xué)研究者在焦急地等待美國FDA對一項存在爭議的癌癥產(chǎn)品——“癌癥疫苗”進行審批。

　　“癌癥疫苗”由來已久，在上世紀90年代早期，加利福尼亞州的斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家埃德加·恩格爾曼就宣布他發(fā)現(xiàn)了一種疫苗，能利用人體的免疫細胞來治療癌癥。1992年，他與人合作開設(shè)了一家公司，后來命名為Dendreon，開始開發(fā)疫苗，計劃在幾年內(nèi)就能投入使用。

　　現(xiàn)在經(jīng)歷了20年的成功和挫折，Dendreon的前列腺癌癥疫苗Provenge（sipleucel-T）已經(jīng)接近于投放市場。美國食品和藥物管理局（FDA）預(yù)計將會在5月1日之前作出審批決定。盡管其它國家已經(jīng)批準過幾種疫苗，但是它們都沒有進入美國市場。州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家特里薩·懷特賽德（Theresa Whiteside）說，“如果FDA批準疫苗，可以說是對該領(lǐng)域的化。” 它也可能提供一種治療晚期前列腺癌的新方法。僅2008年，美國就有28000多人死于前列腺癌。

　　Provenge疫苗比常見的抗病毒疫苗更加復(fù)雜，例如麻疹和導(dǎo)致多數(shù)子宮頸癌的人類乳頭狀瘤病毒。疫苗需要為每個病人單獨定制，在提取病人的一種免疫細胞——樹突細胞后，把它們于一種叫做前列腺酸性磷酸酶的癌癥相關(guān)蛋白質(zhì)中。然后把這些樹突細胞注射回病人體內(nèi)，這時過的樹突細胞就會引發(fā)對腫瘤的細胞的免疫。

　　該疫苗在三年前就已經(jīng)到達了審批的最后階段，美國食品和藥物管理局顧問委員會得出結(jié)論，疫苗對晚期前列腺癌是安全和有效的。但是FDA猶豫不決，指出Dendreon公司的第三期臨床試驗相對較小。另外還有，盡管Provenge疫苗能夠延長前列腺晚期病人的壽命，但是他沒能達到減緩腫瘤生長的試驗最終設(shè)計目標(biāo)。最終管理局做出一個存在巨大爭議的決定，要求Dendreon公司完成一項針對500名病人的更大的臨床試驗，這次設(shè)定病人總體存活率作為試驗最終目標(biāo)。實驗的結(jié)果已經(jīng)在去年4月公布，顯示Provenge疫苗能夠延長前列腺癌晚期病人四個月的存活時間。

　　Provenge疫苗得到了前列腺癌癥病人以及其者的強烈支持，公司股票價格的升值也顯示了投資者對疫苗通過審批的樂觀——疫苗最終可能會非常昂貴。Dendreon公司還沒有確定價格，但是一些分析人士估計每位病人將會花費高達10萬美元。同時，許多研究人員還對疫苗的效用保留意見，直到Dendreon公司在一本經(jīng)過同行評議的期刊上發(fā)表他們最近一期的臨床試驗結(jié)果。

　　另外還有一個問題，目前還不能確切的知道疫苗的工作機制是怎樣的。Provenge疫苗是多種細胞相對粗糙的混合物，其中包括樹突細胞用來激發(fā)免疫系統(tǒng)反應(yīng)。紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的免疫學(xué)家尼娜·巴德瓦杰表示 “如果能夠確切地知道疫苗的工作原理和其它細胞作出的貢獻，那將是完美的。”

　　盡管如此，鑒于Provenge疫苗20年的技術(shù)經(jīng)驗，疫苗的表現(xiàn)還是令人印象深刻的，巴德瓦杰說。許多第一代癌癥疫苗，像胰腺癌疫苗PANVAC，雖然被認為是安全的，但是卻不能說明他們對減緩癌癥進程有顯著效果。因為癌癥相關(guān)抗原，例如在Provenge疫苗中用到的前列腺酸性磷酸酶，在健康的身體組織內(nèi)也有發(fā)現(xiàn)，它們引發(fā)強烈免疫反應(yīng)的能力可能是遲鈍的。

　　第二代疫苗現(xiàn)在正在開發(fā)中，科學(xué)家集中精力尋找那些只在腫瘤細胞中存在的抗原，用來引發(fā)更加強烈的免疫反應(yīng)。運用這種方法的首個疫苗以一種突變蛋白質(zhì)EGFRvIII為靶目標(biāo)，它是在一種侵入性腦癌——惡性膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)的。該疫苗正在由藥業(yè)巨頭輝瑞（Pfizer）和Celldex公司聯(lián)合開發(fā)。

　　在過去十年中，研究人員已經(jīng)更加深刻地理解腫瘤在當(dāng)前下是如何主動控制免疫反應(yīng)，減弱對癌癥疫苗反應(yīng)的。為了解決這個問題，目前一些療法結(jié)合疫苗和化療來對抗這種免疫。例如，西雅圖一家生物技術(shù)公司Oncothyreon開發(fā)了一種名為Stimuvax的癌癥疫苗，就是結(jié)合環(huán)磷酰胺藥物使用。這種化合物能免疫T細胞，對人體自身免疫反應(yīng)。環(huán)磷酰胺雖然能緩和免疫反應(yīng)，但是會產(chǎn)生有害的副作用。在Stimuvax疫苗臨床試驗中一名涉及高劑量使用環(huán)磷酰胺的病人發(fā)生大腦急性炎癥，直接導(dǎo)致了美國食品和藥品管理局擱置Stimuvax疫苗試驗。

　　如果癌癥疫苗開發(fā)者想提高疫苗在臨床試驗中的表現(xiàn)，清晰的安全性是至關(guān)重要的。直到今天，大多數(shù)這些試驗都在癌癥晚期病人身上進行，這可能了試驗的效力，因為這些病人可能已經(jīng)不能有效地發(fā)起免疫反應(yīng)了。對于那些已經(jīng)在第二期試驗被確定安全的疫苗，臨床醫(yī)生更希望在比較健康的病人身上測試它們。總部設(shè)在倫敦的一家制藥公司葛蘭素史克(GlaxoSmithKline) 現(xiàn)在正在進行一項肺癌疫苗的大型試驗，他們就是招募癌癥早期病人進行試驗。

　　對一些業(yè)內(nèi)人士，建立癌癥疫苗的奮斗讓他們聯(lián)想到發(fā)展抗體療法時的漫漫征途，而現(xiàn)在他們成了生物技術(shù)行業(yè)的支柱。Celldex公司的首席醫(yī)療官托馬斯·戴維斯（Thomas Davis）回憶說，那時也是同樣的情況，最初一系列的臨床試驗失敗使行業(yè)的聲譽掃地。早在上世紀90年代初，戴維斯曾致力于開發(fā)一種治療自身免疫缺陷和某些癌癥的單克隆抗體——利妥昔單抗。但在那時業(yè)內(nèi)的研究者學(xué)會了樂觀和。他回憶說：“我們認識到你只要測試更多的藥物，然后從中發(fā)現(xiàn)一種有效的，癌癥疫苗也是同樣的道理。”