案例分享 前列腺癌奧拉帕尼耐藥或因BRCA2發生回復突變
患者，男，70歲，2015年因“尿頻尿急”入院檢查，確診為轉移性前列腺癌，多發骨轉移和淋巴結轉移，初始PSA值335.24 ng/ml，GS評分：“右側”腺癌Gleason (5+5)，“左側”腺癌Gleason（5+4）。2015年11月開始全雄阻斷治療，治療后患者PSA最低降至0.15ng/ml（2016-2）。但2016年5月出現去勢抵抗，2016年6月開始使用阿比特龍+潑尼松，治療后PSA最低降至0.08ng/ml（2016-12），后逐漸失效，2017年12月停用。隨后對患者行多西他賽化療6次，化療效果欠佳。后陸續采用艾去適（2018年4月）、恩雜魯胺（2018年6月—8月）治療，但PSA持續上升，并于2018年8月發現肝轉移。
由于面臨治療藥物選擇，患者于2018年8月在仁東醫學進行了基于外周血循環腫瘤DNA（ctDNA）的普益康TM—腫瘤個體化診療620基因檢測，檢測結果如下。
檢出RB1的移碼突變和AR致病突變，提示患者對靶向AR治療藥物療效較差，與臨床阿比特龍治療失敗相符。
由于檢出BRCA2的有害胚系突變，提示該患者可能對鉑類或奧拉帕尼治療，主診醫生決定對患者進行奧拉帕尼靶向治療�；颊哂�2018年9月開始服用奧拉帕尼，1個月后復查PSA從173.34ng/ml顯著下降到12.81ng/ml，肝轉移灶明顯縮小，到11月復查，肝臟轉移灶消失，PSA下降到2.21ng/ml，患者生活質量明顯提高。
經過三個月奧拉帕尼治療后，患者于2018年12月PSA出現上升，至2019年1月PSA升高到25.22 ng/ml，肝臟轉移疑似出現復發，考慮可能出現奧拉帕尼耐藥。因此患者于2019年1月再次進行了基于外周血循環腫瘤DNA（ctDNA）的普晟泰®—前列腺癌精準診療66基因檢測。
第二次檢測結果顯示，AR、RB1有害體系突變及BRCA2 的有害胚系突變依然存在，但值得關注的是，本次檢測發現BRCA2基因發生了新的體系突變：p.Y1894D和p.Y1894F，且該突變與BRCA2 的胚系有害突變p.Y1894X位于同一編碼氨基酸位點！
BRCA2的胚系突變p.Y1894X使BRCA2基因在1894位置提前終止氨基酸編碼，但同一編碼位點新的體系突變（p.Y1894D、p.Y1894F）的發生可能重建BRCA2基因的閱讀框，使BRCA2恢復其DNA損傷修復功能，可能是引起該患者奧拉帕尼耐藥的主要原因。
BRCA2基因屬于DNA損傷修復基因，參與雙鏈DNA的修復，發揮抑癌作用，并且在前列腺癌的治療中具有重要的臨床指導意義。一項Ⅱ期臨床試驗(TOPARP-A)結果已表明，奧拉帕尼在治療BRCA2突變的前列腺癌患者中具有良好的療效。本案例中，患者檢出BRCA2基因有害胚系突變，通過奧拉帕尼治療后PSA顯著下降，肝臟轉移消失，表明奧拉帕尼治療具有針對靶向基因的積極意義。但大多數患者在治療一段時間后會出現耐藥，其機制不詳，基因回復突變可能是原因之一。
BRCA基因回復突變在乳腺癌和卵巢癌中研究較多，而在前列腺癌中少有研究。有案例報道，攜帶BRCA2基因有害胚系突變的前列腺癌患者，經過奧拉帕尼/talazoparib治療后出現極其罕見的回復突變，通過該回復突變，腫瘤細胞BRCA2基因編碼蛋白重新獲得DNA損傷修復功能，使得PARP劑無法引起腫瘤細胞合成，最終表現為PARP劑耐藥。
本案例中，攜帶BRCA2有害胚系突變的患者經過一段時間奧拉帕尼治療后，出現了奧拉帕尼耐藥特征，經過基因檢測發現，在BRCA2同一位點發生了新的體細胞突變，這在之前的檢測案例中從未發現。BRCA2的有害胚系突變使氨基酸編碼提前終止，導致功能失活，但后發的體系突變可能重建BRCA2基因的閱讀框，使BRCA2恢復其DNA損傷修復功能，導致奧拉帕尼耐藥。臨床上需要進一步明確回復突變的產生與不合理用藥、輸血等是否有關。另外目前對于BRCA2回復突變的前列腺癌患者尚無統一的診療指南，因此該例BRCA2回復突變的發現可為PARP劑藥物耐藥機制闡述和后續治療提供重要的臨床參考價值。
