盤點2018 前列腺癌治療新進展

　　目前已有不少文獻顯示轉移性前列腺癌、高度惡性前列腺癌、性前列腺癌往往伴有BRCA2、BRCA1、ATM等DNA修復基因的胚系突變。在新型內分泌治療藥物已占有重要地位的今天，這些胚系突變是否可以預測其療效還存在爭議。

　　歐洲泌尿外科發表的一項研究通過對172名轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者檢測50個DNA修復基因的胚系突變情況，發現存在BRCA/ATM胚系突變的患者對新型內分泌治療的反應好于沒有突變的患者[1]。這種療效上的差異可能來自于雄激素受體本身促進DNA修復的作用，雄激素受體后腫瘤細胞將更難抵抗DNA修復紊亂帶來的細胞死亡。

　　在影像學檢查方面，轉移性前列腺癌以往采用骨掃描、CT或MRI來評估疾病的狀態。近年來出現前列腺癌性膜抗原（Prostate specific membrane antigen, PSMA）標記的PET/CT可以更早的發現體內的病灶。

　　近期在著名的“核醫學”（Journal of nuclear medicine）發表的試驗結果顯示，PSMA-PET檢查結果陰性預示著前列腺窩的性放療效果更好[2]。該試驗納入了146名接受前列腺根治術后前列腺性抗原升高的患者，予以68Ga-PSMA標記的PET/CT檢查。PSMA陰性的患者接受性放療的反應率有85%（23/27），局限于前列腺窩的PSMA陽性患者及淋巴結PSMA陽性患者對性放療的反應率分別為81%及61%。研究者認為PSMA -PET檢查可以預測性放療的效果。

　　在診斷方面，多參數磁共振靶向前列腺穿刺活檢引起越來越多的關注。能準確的診斷出臨床需要干預的前列腺癌（即Gleason評分3+4分及以上）是前列腺穿刺活檢的理想目標。此前的文獻報道中，是否需要行前列腺穿刺活檢主要基于PSA和直腸指檢，這可能遺漏臨床有意義的前列腺癌，也對低危前列腺癌有過度診療之嫌。而在磁共振陰性的患者中，前列腺癌檢出率僅為25%，且無一為性病變。針對前列腺癌患病高危人群，多參數磁共振可作為篩選前列腺穿刺患者的無創手段。

　　新英格蘭醫學在今年3月報道了來自英國的PRECISION臨床試驗，探究了多參數磁共振及超聲融合靶向穿刺是否比標準的經直腸10~12針穿刺更具優勢[3]。PRECISION多中心研究入組了500例臨床懷疑為前列腺癌的患者，隨機分為標準經直腸穿刺組和磁共振靶向穿刺組。磁共振靶向穿刺組的患者先行多參數MRI，如果有異常，則進一步行磁共振-超聲融合靶向穿刺活檢，如果無異常則不穿刺活檢。結果發現磁共振靶向穿刺可以提高臨床有意義的性前列腺癌的檢出率，降低低危、臨床無意義前列腺癌的穿刺活檢率，減少過度穿刺。

　　根據美國Soloway教授的報道，前列腺癌轉移灶數目≤5個的患者，其預后明顯優于轉移病灶數目大于5個的患者。現今多數共識將寡轉移性前列腺癌定義為：前列腺癌患者影像學檢查發現轉移病灶局限于淋巴結或骨骼，不包含內臟轉移，且轉移病灶數目≤5個。

　　2018年1月臨床腫瘤學報道了針對寡轉移前列腺癌轉移灶治療的多中心Ⅱ期臨床試驗[4]。這項Ⅱ期研究納入了比利時6個醫療中心的62例根治性放療或根治術后復發轉移的前列腺癌患者，轉移灶局限于骨和淋巴結且≤3個，患者隨訪分入兩組：一組接受針對轉移灶的根治性治療，包括手術或SBRT的放療，另一組進行觀察隨訪。以疾病進展至需要內分泌治療為觀察終點。經過3年的隨訪后，最終發現針對轉移灶進行根治性治療組患者的疾病無進展時間更長，開始內分泌治療的時間更晚。

　　對于激素的轉移性前列腺癌，近年來有諸多知名研究，包括：CHARRTED、LATITUDE、STAMPEDE等，這些研究提升了多西他賽與阿比特龍在激素轉移性前列腺癌治療中的地位。盡管該領域近年來進展很多，但同時也有許多有待解決的問題。多西他賽已經進入我國醫保范圍，但6個療程的多西他賽化療會給患者帶來粒細胞缺乏、神經變性、脫發、腹瀉、疲勞等不良反應，其中3~4度的粒細胞缺乏可以高達8%~12%。

　　阿比特龍相關的毒副作用相對較低，但是阿比特龍比多西他賽化療費用更昂貴，而且，長期使用阿比特龍聯合強的松治療，可能會帶來目前未知的潛在不良反應。目前尚無明確的水平的生物標記物幫助我們預測患者個體更適合哪種治療方案。另外聯合使用多西他賽化療和阿比特龍治療是否會進一步提高療效，有待進一步的臨床試驗來解答[5]。

　　對于非轉移性的去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），此前并沒有標準的治療方法。今年新英格蘭醫學報道了SPARTAN研究的結果，該研究即阿帕魯胺治療非轉移性CRPC的隨機對照雙盲臨床研究[6]。這項研究的結果意義非常重大，可能會改寫治療指南。

　　研究納入了1207例高危的M0 CRPC患者。高危的定義是：雄激素剝脫治療期間，PSA倍增時間≤10個月。患者按照2:1的比例隨機分配到阿帕魯胺組和安慰劑組。應用阿帕魯胺240mg每日口服治療聯合雄激素剝脫治療（Androgen deprivation treatment, ADT）相對于單純ADT可以延長患者的中位無轉移時間24.3個月（40.5個月 vs. 16.2個月）。就在該研究發表后不久，美國FDA就批準了阿帕魯胺的上市，使得它成為第一個治療非轉移性CRPC的藥物，同時也是第一個基于無轉移數據而獲批的藥物。

　　治療非轉移性CRPC的另一項隨機對照研究是有關恩雜魯胺的PROSPER研究[7]，結果表明恩雜魯胺相對于安慰劑也可以延長高風險、非轉移性CRPC的無轉移率。該研究的主要終點無轉移期，恩雜魯胺與ADT聯合治療組為36.6個月，ADT單獨治療組為14.7個月，延長達22個月[HR=0.29（95%CI：0.24~0.35），P＜0.001]。與ADT單獨治療相比，恩雜魯胺與ADT聯合治療使轉移或死亡風險顯著降低了71%：恩雜魯胺與ADT聯合治療組有23%的患者發生轉移或死亡，ADT單獨治療組為49%。美國及歐洲今年下半年分別批準恩雜魯胺的這一新適應癥，使其成為首個可同時治療非轉移性和轉移性CRPC的口服藥物。

　　在臨床試驗設計方上，今年的新英格蘭醫學發表了美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）藥物評價及研究中心的專家發表的文章[8]，介紹了FDA對于前列腺癌臨床研究終點設計的特殊考量，也即SPARTAN和PROSPER研究采用的研究終點。前列腺癌患者期很長，再加上現有的多種后續治療方法可能會給結果帶來混雜因素，采用總時間作為終點就顯得不實用。

　　FDA為此在2011年召開了一次腫瘤藥物咨詢委員會會議，專門討論可用于支持藥物批準的臨床研究終點以及研究設計。大家意識到，從非轉移性CRPC過渡到可檢出的轉移性病變是一件具有臨床重要意義的事件。2012年后，多家制藥企業設計了采用無轉移作為首要終點、總作為共同首要終點或次要終點的臨床試驗，以觀察對非轉移性CRPC的系統療效。另一項3期臨床試驗ARAMIS也采用了類似設計，旨在評價雄激素受體劑darolutamide對無轉移的影響，目前正在進行中。